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Lors d’une intervention chirurgicale, les anesthésistes utilisent différents médicaments (selon le type d’anesthésie) pour provoquer une perte de connaissance. En anesthésie générale, le propofol (2,6 diisopropylphénol) est le plus couramment utilisé en raison de son action rapide. Cependant, son mécanisme d’action reste mal compris. C’est ce qui a récemment conduit des neuroscientifiques du MIT à s’y intéresser de plus près. Leur étude, publiée dans la revue Neuronerévèle que le propofol induit une perte de conscience en perturbant la capacité normale du cerveau à reprendre le contrôle des neurones hautement excitables.
Les effets anesthésiques du propofol sont induits, selon nos connaissances actuelles, par la modulation de la fonction inhibitrice du neurotransmetteur GABA, qui est activée par la liaison du récepteur GABAA. Le propofol agit alors en réduisant le débit sanguin cérébral ainsi que la pression intracrânienne.
Mais grâce à une nouvelle technique d’analyse de l’activité neuronale, des neuroscientifiques du Massachusetts Institute of Technology (MIT) ont fait une découverte surprenante : au lieu de stabiliser l’activité neuronale, le médicament rend l’activité cérébrale de plus en plus instable, jusqu’à ce que le cerveau perde connaissance et finisse par tomber dans un état d’insensibilité.
» Le cerveau doit fonctionner sur le fil du rasoir entre l’excitabilité et le chaos. Il doit être suffisamment excitable pour que les neurones s’influencent mutuellement, mais s’il devient trop excitable, il sombre dans le chaos. « , explique dans un communiqué de presse du MIT Earl K. Miller, professeur Picower de neurosciences et membre du Picower Institute for Learning and Memory au MIT. » Le propofol semble perturber les mécanismes qui maintiennent le cerveau dans cette plage de fonctionnement étroite « , a ajouté Miller.
Pour parvenir à cette découverte, l’équipe a mené des expériences sur un couple de macaques rhésus (Macaca mulatta). Ils ont évalué les changements dans l’activité cérébrale des singes après que chacun d’eux ait reçu une dose de propofol (injectée par voie intraveineuse). Grâce à des centaines d’électrodes placées sur les deux animaux, l’activité électrique dans quatre zones de leur cerveau a été enregistrée. Ils ont été observés pendant soixante minutes, pendant lesquelles ils ont progressivement perdu connaissance.
Adam Eisen, étudiant diplômé du MIT, Leo Kozachkov, chercheur postdoctoral du MIT, et les auteurs principaux Miller et Ila Fiete ont ensuite analysé les données enregistrées. Comme les enregistrements ne pouvaient capturer qu’une infime fraction de l’activité cérébrale totale, les chercheurs ont utilisé une nouvelle méthode appelée « intégration différée ». Cela leur a permis de quantifier la stabilité de l’activité cérébrale des animaux et ils ont découvert quelque chose d’étonnant.
En général, l’activité cérébrale augmente lorsque le cerveau reçoit des informations, mais elle se stabilise rapidement. Cependant, après l’injection de propofol, l’activité cérébrale des singes a mis plus de temps à revenir à la normale. Ce qui est surprenant, selon les chercheurs, c’est qu’à mesure que l’anesthésie prenait effet, l’activité cérébrale est devenue de plus en plus excitable, jusqu’à ce que les singes finissent par perdre connaissance.
Au vu de ces résultats, les scientifiques ont émis l’hypothèse que le propofol interfère avec la « stabilité dynamique » du cerveau. Ils ont notamment suggéré que la modulation du neurotransmetteur GABA, qui entraîne une perte d’inhibition, serait à l’origine de l’instabilité croissante de l’activité cérébrale. Selon eux, c’est comme si le système se déclenchait lui-même, empêchant le cerveau de traiter l’information.
Vers une meilleure compréhension du fonctionnement des anesthésiques
Pour aller plus loin dans leur étude, les neuroscientifiques ont cherché à reproduire le même effet dans un modèle informatique. Ils ont ensuite créé un réseau neuronal simplifié pour réaliser une expérience de simulation. Une fois qu’ils ont augmenté l’inhibition de certains nœuds du réseau, de la même manière que le fait le propofol, l’activité du réseau est devenue instable. Les résultats étaient similaires à ceux qu’ils ont observés dans le cerveau de macaques ayant reçu du propofol.
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» Nous avons étudié un modèle de circuit simple de neurones interconnectés et lorsque nous avons observé une inhibition, nous avons également observé une déstabilisation. Nous suggérons donc qu’une inhibition accrue peut générer une instabilité, qui est alors liée à une perte de conscience. » explique Eisen.
Bien que ces résultats suggèrent que le propofol neutralise la fonction des neurotransmetteurs inhibiteurs, des recherches antérieures ont constaté des effets opposés lors de l’utilisation d’un autre médicament anesthésique. L’expérience a montré que les neurones excitateurs étaient ciblés. Cependant, cette différence peut s’expliquer par le fait que la recherche était basée sur l’isoflurane, un sédatif inhalé, alors que le propofol est injecté.
Quoi qu’il en soit, la prochaine étape pour les chercheurs est d’appliquer leur technique de mesure de la stabilité dynamique aux troubles neuropsychiatriques. Cette méthode est assez puissante, et je pense qu’il sera très intéressant de l’appliquer à différents états cérébraux, à différents types d’anesthésie, ainsi qu’à d’autres troubles neuropsychiatriques comme la dépression et la schizophrénie. » conclut Fiete.
Source : Neurone
