Alzheimer: « Nous attaquons enfin les causes de la maladie »

Pourquoi la maladie d’Alzheimer résiste-t-elle toujours à la science?

Parce que, pour le moment, la science n’a que des réponses partielles quant aux causes de la maladie. Nous savons que cela résulte d’une dégénérescence de neurones, mais nous devons comprendre pourquoi et comment ces cellules cérébrales se détériorent. Lorsqu’il a décrit la maladie, Aloïs Alzheimer a identifié deux types de dépôts anormaux dans le cerveau post mortem: la plaque amyloïde (un agrégat de protéine bêta-amyloïde) et les lésions neurofibrillaires.

Ensuite, dans les années 1990, des études ont mis en évidence une forme génétique de la maladie qui ne concerne que 2 à 3% des cas. Cette forme génétique est causée par des mutations liées à la production ou à la dégradation d’une forme pathologique de cette protéine bêta-amyloïde. De là, une hypothèse dominante est née: c’est l’accumulation de la protéine bêta-amyloïde qui est à l’origine de la maladie.

La recherche universitaire, ainsi que celle des pharmas, ont donc demandé un traitement qui « nettoie » le cerveau de cette protéine excédentaire. Après vingt ans de travaux scientifiques et 40 milliards de dollars investis, l’efficacité des molécules développées est limitée, voire zéro.

Encore, L’autorisation récente d’un traitement (lecanemab) Le ciblage de l’assiette amyloïde a suscité beaucoup d’enthousiasme. Un peu trop?

Il y a un tel désespoir de n’avoir rien à offrir que la moindre progression est présentée comme très positive. Les médicaments qui ont été approuvés aux États-Unis puis en Europe ont une efficacité assez modeste sur le déclin cognitif et les principaux effets secondaires potentiels. Nous parlons en particulier de l’hémorragie cérébrale.

Honnêtement, si j’avais la maladie d’Alzheimer, je ne les prendrais pas. Aujourd’hui, il faut admettre que l’hypothèse dominante était marginale et que l’on est sur la mauvaise piste depuis vingt ans.

D’autres hypothèses émergent-elles?

Il y en a deux: la cause neuro-inflammatoire et l’énergie ou la cause métabolique. La première est que la microglie, c’est-à-dire les cellules immunitaires du cerveau, a un excès d’activité. Comme si le processus inflammatoire courait et finissait par endommager le cerveau. Le second se concentre sur la capacité du cerveau à consommer du glucose, qui est le carburant de toutes nos cellules. Lorsque cette capacité diminue, nous parlons d’hypométabolisme.

Cependant, un facteur de vulnérabilité dans une protéine appelée ApoE a été identifié. Il existe en trois versions, APOE2, APOE3 et APOE4. Les personnes atteintes d’APOE2 sont protégées contre la maladie d’Alzheimer, celles qui ont APOE3 sont neutres et celles qui ont APOE4 sont soumises à l’hypométabolisme cérébral, parfois assez jeunes et sont cinq fois plus susceptibles de développer la maladie. Environ 35% des patients qui ont un propriétaire d’Alzheimer ont APOE4.

C’est donc sur le fait que la recherche est concentrée?

Oui, il y a un renouvellement scientifique vis-à-vis de cet aspect métabolique. Certains parlent de diabète de type 3 car nous nous intéressons à la façon dont le cerveau consomme du glucose. Dans mon laboratoire, nous sommes particulièrement intéressés par les astrocytes, Un type de cellules gliales (Note de l’éditeur: cellules essentielles à l’activité neuronale) qui fournit de l’énergie aux neurones. Chez les patients d’Alzheimer, ils ont été démontrés qu’ils étaient moins capables de capturer le glucose. Et c’est aussi à leur niveau que la célèbre protéine APOE4 est exprimée. Un spin-off de mon laboratoire, Gliapharm, basé sur le campus de biotechnologie à Genèvevise donc à compenser ce déficit d’activité. C’est ce que nous faisons grâce à une nouvelle molécule. Les travaux réalisés sur les animaux encouragent l’optimisme: lors de la réactivation de la consommation de glucose, cela réactive également les fonctions cognitives et protège les neurones.

Alors cette fois, pouvons-nous être excités?

Vous devez toujours être prudent, mais ce projet métabolique est le plus prometteur. Vraisemblablement, nous attaquons enfin l’une des causes plutôt que les symptômes. Plusieurs groupes de chercheurs obtiennent des résultats qui suggèrent que cela peut fonctionner. Il y a aussi un travail sur la cause inflammatoire possible, mais ils sont moins spécifiques à la maladie d’Alzheimer, la marge de progrès semble donc moins importante.